Vào nửa cuối thập niên 1950, nhờ viện trợ của Chính phủ Hoa Kỳ, Sài Gòn trở thành một trung tâm về chính trị, kinh tế, văn hóa, giải trí tại miền Nam Việt Nam, là thành phố lớn nhất của kinh tế Việt Nam Cộng hòa28 29 Từ giữa thập niên 1960 đến những năm đầu thập niên 1970, việc Quân đội Hoa Kỳ vào tham chiến tại miền Nam Việt Nam cũng gây nên những xáo trộn đối với thành phố. Nhiều cao ốc, công trình quân sự mọc lên.30 Lối sống của giới trẻ Sài Gòn cũng chịu ảnh hưởng bởi văn hóa phương Tây được du nhập từ binh lính và sách báo Mỹ.
Trung tâm thành phố có một số công trình, khu phố được xây dựng to đẹp và sang trọng, tuy nhiên, các công trình này chủ yếu do Pháp xây dựng từ thập niên 1940, các khu nhà mới rất ít được xây dựng kể từ sau năm 1950, trong khi đó dân cư nông thôn đổ về thành thị tìm việc và tránh chiến sự khiến Sài Gòn dần trở thành một khu ổ chuột khổng lồ31 . Khảo sát cho thấy khoảng 40% dân số khu vực Sài Gòn khi đó (tức khoảng 1,2 triệu người) phải sống tại khu ổ chuột với những điều kiện về y tế, vệ sinh rất kém
Khu ở chuột cạnh một con kênh ô nhiễm ở Sài Gòn năm 1956. Những khu ổ chuột như thế này lan rộng khắp Sài Gòn trong thập niên 1960
Tới những năm cuối của cuộc Chiến tranh Việt Nam, nền kinh tế miền Nam (trong đó có Sài Gòn) lâm vào khủng hoảng do Mỹ giảm viện trợ kinh tế. Nạn lạm phát trở nên nghiêm trọng, đạt tới mức trên 200% mỗi năm. Hệ lụy và hậu quả trực tiếp của cuộc khủng hoảng kinh tế gây ảnh hưởng xấu tới Sài Gòn. Với việc Mỹ giảm viện trợ trong khi nền sản xuất nội tại thì yếu kém, nền kinh tế tiêu dùng dựa vào viện trợ của Việt Nam Cộng hòa đã không thể phát triển ổn định, bền vững
Sau sự kiện 30 tháng 4 năm 1975, nhiều thường dân ở thành phố hoặc binh lính, sĩ quan, viên chức Việt Nam Cộng hòa và những người cộng tác với Mỹ đã ra nước ngoài định cư.34 Cũng trong thời gian này, ước tính 700.000 người khác được vận động đi kinh tế mới; nền văn hóa có ảnh hưởng phương Tây bị lu mờ rồi tàn lụi.
20 năm chiến tranh đã để lại cho Sài Gòn nhiều di sản nặng nề về xã hội. Theo một thống kê, dân số Sài Gòn năm 1975 có khoảng 4 triệu, thì trong số đó đã có tới 150.000 người nghiện heroin, 500.000 gái mại dâm và gái quán bar, và khoảng 800.000 trẻ mồ côi lang thang trên các đường phố.
